丁建东课题组组利用双重响应发明自发不对称的智能化凝胶透皮制剂

发布时间:2021-06-08 

 

 PEG/PLGA热致凝胶体系由于其具有温度升高时产生的溶液-凝胶(sol-gel)相转变,已在生物医药领域被广泛研究。但随着温度的继续升高,逾渗胶束网络形成的凝胶体系会发生胶束的进一步聚集,导致出现第二个相转变:凝胶-溶液(gel-sol(suspension))相转变,体系会由原来的凝胶变为可流动的混悬液。而相比于第一个相转变的应用广泛,针对第二个相转变的应用却几乎没有。

 复旦大学丁建东课题组首次展示了,在一种制剂中同时应用两个相转变,设计“外层凝胶,内部溶液”的智能凝胶透皮制剂。由于这种制剂的第一个相转变温度(成胶温度,Tgel)低于环境温度(Tair),第二个相转变温度(沉淀温度, Tsol(suspension))低于皮肤温度(Tskin),这样可以利用凝胶内外侧的温度差异,使凝胶外侧与空气接触的面为凝胶态,内侧与皮肤的接触面为溶液态。不仅可以实现药物的原位固定,还可以提高药物的纵向扩散速度。

 复旦大学研究组与复旦张江生物科技公司联合开展了针对一临床药物的制剂研究。5-氨基酮戊酸(ALA)是一种用于光动力疗法的光敏剂。复旦张江研发上市的药物艾拉是5-氨基酮戊酸的盐酸盐,目前用于痤疮、尖锐湿疣等皮肤疾病的光动力治疗。市面上最常见的艾拉溶液剂存在药液流动性过强易造成药物损失的问题;如采用膏剂,虽解决了药液流动性的问题,但由于艾拉在敷药3小时后即需光照,膏剂对药物向皮肤的释放也起到了一定的阻碍作用。因此,为艾拉设计一款兼顾速释和原位滞留性的制剂有重要意义。

 所研发的新型制剂的原理如图1所示意:

 

 

图1  艾拉/PLGA-PEG-PLGA“外部凝胶、内部溶液”的透皮制剂的制备过程及其在皮肤上的应用

 这款制剂成功的关键在于调整体系的凝胶窗口至:Tgel < Tair < Tsol(suspension) < Tskin,而通过调节合成分子量的方法调节凝胶窗口复杂且成本昂贵。丁建东团队提出的“block blends”共混两种分子量的嵌段共聚物的方法可以轻松实现预设的凝胶窗口。在应用温度下,聚合物-1(copolymer-1)整体较为亲水,溶于水形成溶液;而聚合物-2(copolymer-2)整体较为疏水,不溶于水形成混悬液,两种单独的聚合物溶液都没有凝胶窗口。“block blends”是将copolymer-1和copolymer-2以一定比例共混调节相转变点,如图2所示意。

 

图2  通过共混两种分子量的PLGA-PEG-PLGA调节体系凝胶窗口

 丁建东团队还考察了新材料和新药物剂型的安全性和有效性,部分验证有效性的动物实验结果如图3所示:

 

图3  体内实验证实ALA透皮制剂的有效性

 以上相关成果在国际知名期刊Advanced Functional Materials发表。详见:Dinglingge Cao#, Xi Chen#, Feng Cao, Wen Guo, Jingyu Tang, Caiyun Cai, Shuquan Cui, Xiaowei Yang, Lin Yu1, Yong Su, Jiandong Ding*, An Intelligent Transdermal Formulation of ALA Loaded Copolymer Thermogel with Spontaneous Asymmetry by Using Temperature Induced Sol-Gel Transition and Gel-Sol(Suspension) Transition on Different Sides, Advanced Functional Materials, 31, 2100349 (2021)。论文的共同第一作者是复旦大学2019级博士研究生曹丁凌格和2019届毕业硕士研究生陈曦,通讯作者为聚合物分子工程国家重点实验室主任、复旦大学高分子科学系丁建东教授。

论文链接:https://doi.org/10.1002/adfm.202100349